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PK辩论台：前列腺癌必须治疗吗？
精彩速览：研究人员发现，在越来越多的前列腺癌患者中，肿瘤生长得非常缓慢，既不转移也没恶化。对这些患者来说，根本没必要冒着巨大的并发症风险立即接受治疗——手术切除前列腺会导致阳痿和尿失禁，而放疗则可能导致直肠出血，也许最好的方法是“延迟治疗，积极观察”。
撰文：马克·B·加尼克（Marc B. Garnick）
马克·B·加尼克既是医生也是科学家，是美国哈佛大学医学院和贝斯·以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的前列腺癌专家，也是《哈佛大学前列腺疾病年报》（Harvard’s Annual Report on Prostate Diseases）的主编。
去年秋天，美国预防医学工作组投下了一枚“重磅炸弹”：健康男性不应接受血常规检查来筛查前列腺癌。他们提出，对现有证据的分析表明，对大多数没有症状的男性而言，检测前列腺特异抗原（PSA）几乎没有益处，这种筛查方法不能挽救生命，根本没有必要让数百万接受了 PSA检测、被认为患有前列腺癌的男性，冒着巨大的并发症风险去接受治疗——手术切除前列腺会导致阳痿和尿失禁，放疗则可能导致直肠出血。工作组估计，自1985年以来，已有100多万本不会治疗的男性，因为PSA检测而接受过治疗。在这些人中，至少5 000人在接受治疗后不久便死亡，另有30万人受到阳痿或（和）尿失禁的困扰。美国预防医学工作组的观点可能让更多男性避免类似的命运，但是，这个观点公布后，不但未受赞赏，反而很快招致美国泌尿协会等多家专业医学组织的指责与驳斥。
上述争议并非第一次出现。长期以来，专家们都在争论PSA检测的意义，但到目前为止，美国业界仍然倾向于支持PSA检测。不过，作为一名专攻前列腺癌的肿瘤科医生，我基本上同意美国预防医学工作组的评估意见。大多数非医学界人士并未意识到，用PSA检测来筛查前列腺癌，其实没有多少科学证据（虽然在确诊患有前列腺癌后，PSA检测确实能提供有价值的信息）。公众更未意识到，即使采用最先进的疗法，并发症一般也无法避免。
随着争议的持续，与PSA检测相关的一个问题也引起了争论：如果经过检测，得出阳性结果，最终确认某个人患有前列腺癌，那么是否应该对他进行治疗？如果要治疗，又该何时进行？从现有证据来看，前列腺癌的治疗流程应该进行一次重要改变——不能对所有患者都实施激进的早期治疗方案，而是采取更谨慎、更具个性化的疗法。
之所以要作出这些改变，根本原因在于，前列腺癌的表现因人而异，我和大部分医生都认为，“过早”治疗并不像人们想象的那样，是对付前列腺癌的灵丹妙药。
争论的根源
出现争论的原因是，前列腺筛查和治疗都存在严重缺陷。理想情况下，通过筛查，医生会鉴别出哪些人所患的前列腺癌如果不经治疗，就会有致命的危险。肿瘤还不大，尚可治愈的患者经过治疗后就可以保住性命。而且，癌症疗法不但有效，还没有明显副作用——只有能达到这种效果，大规模筛查，并对每个检查结果呈阳性的人都进行治疗才是合理的。
但实际情况并非如此。PSA检测并不能告诉我们，受测者是否真的患有癌症，阳性检测结果只能表明，受测者可能患有前列腺癌。这种检测方法检测的是一种由前列腺细胞产生的、被称为前列腺特异性抗原的蛋白质的含量。很多因素都会导致这种蛋白质含量升高，如年龄增长导致的前列腺良性增生、性生活以及恶性肿瘤细胞增生。因此，阳性检测结果意味着，受测男性必须做活检，而这可能带来不适和风险。这还不是最糟糕的，活检至少可以确定到底有没有癌症。真正的问题是，即使做了活检，医生也没有任何可靠办法来断定，活检中检出的小块肿瘤到底会危及生命，还是根本不会在受测者有生之年造成恶性后果（事实上，尸检结果表明，50多岁的男性中一半以上、80多岁的男性中3/4以上都患有前列腺癌，但并没有死于这种癌症）。这种不确定性意味着，医生根本不知道哪些人必须接受治疗，而哪些人不治疗也没问题。
如果治疗不存在风险，这种不确定性倒也无关紧要。那样的话，即便付出额外的成本和努力，对所有人都进行治疗或许也是值得的，毕竟这能挽救那些真正需要治疗的患者的生命。然而，治疗绝不是无风险的。很不幸的是，前列腺靠近直肠、膀胱和阴茎，切除手术和放射性治疗都很可能产生持久性并发症。
每种治疗方案都伴有副作用。前列腺肿瘤切除手术通常会导致尿道渗漏，因为要切除前列腺，必须先切断膀胱下端与阴茎段尿道的连接，之后再重新连接膀胱和尿道，这会伤及手术点附件控制排尿的肌肉，可能导致尿失禁。同时，控制勃起的神经和血管也可能在手术中被切断，引起勃起功能障碍（ED，阳痿）。虽然各种商业广告上说，在机器人的辅助下进行手术，可以显著降低并发症风险，但还没有独立的大规模研究对比过机器人辅助手术和常规手术的效果。
除了导致阳痿，放射性治疗往往还会损伤直肠和膀胱，这是因为射线发生散射，辐射到直肠前壁和膀胱底部是在所难免的。此外，直肠出血和大便失禁也是放射性疗法（包括植入放射性粒子）和手术疗法的常见副作用，尽管报道中并不多见（同时，针对晚期癌症患者的激素治疗、免疫治疗或化疗常伴有各种副作用，如失去性欲、阳痿、体重增加、骨质疏松、潮热及心脏和肝脏异常等）。因此，在决定治疗前列癌时，必须审慎考虑各种风险和潜在收益。
备注：数据经过调整，以尽量减少美国人口老龄化带来的影响。
质疑检测指南
反对PSA检测的证据日益增多。美国预防医学工作组上一次审查PSA指南是在2008年，当时工作者建议，医生应停止给75岁以上、无症状的男性做该项检测。数据表明，大多数75岁以上的前列腺癌患者其实更可能死于其他疾病。仅一年后，两项大规模前瞻性研究似乎表明，年轻一些的男性也是如此。
这两项研究分别来自欧洲和美国，都选择了除前列腺外，其他方面都正常的男性，大多数五六十岁，被随机地分成了两组：一组定期接受PSA检测或（和）直肠指诊（医生将手指插入直肠，来感觉受测者的前列腺是否异常），看是否患有前列腺癌。只要有一项检测结果异常，就进行活检。如果活检显示患有癌症，就建议患者接受治疗；另一组不做定期检测，不过在必要时，会给他们提供传统的医疗护理。例如，如果他们出现前列腺癌症状，如排尿困难（这也是良性前列腺肥大的一个征兆），就对其进行检测。在规定的研究周期结束时，研究人员评估了两组患者在两方面的表现：接受了检测和治疗的患者，是否比没有接受检测的患者更长寿？与那些没有接受过检测的患者相比，接受了检测和治疗的患者死于前列腺癌的概率是否更低？
值得注意的是，两项研究中，接受了检测和治疗的患者，并不比没有接受检测的患者更长寿，只不过欧洲的研究发现，接受了检测和治疗的患者死于前列腺癌的风险大约降低了20％，而美国的研究并没有发现这一点。
欧洲的研究还计算了，要减少一个前列腺癌死亡病例，需要对多少男性进行筛查和治疗——这就是“必须筛查数”（NNS），对于确定哪些筛查方法最有用，这个指标越来越重要。欧洲研究人员得到的结果是，为挽救一名前列腺癌患者的生命，须对大约1 400人进行筛查，其中48人须接受治疗。也就是说，47人接受了不必要的治疗，其中许多人可能饱受严重副作用的折磨。尽管这样做可以成功挽救一名前列腺癌患者的生命，但为了这一个人实施大规模筛查，到底值不值得还有待商榷，因为不管接不接受检测，前列腺癌患者的整体死亡率并没有变化。最近，还有科学家对欧洲研究中的患者进行了更细的划分和分析，结果表明，为挽救一名前列腺癌患者的生命，需要治疗的患者可能只有12个。这些结果虽然对我们有利，但由于都是在瑞典某一个地区得到的，因此可能不具普遍性。
和一贯的医学研究一样，有些方面是我们必须要注意的。尽管现有数据有力证明，大多数无症状的健康男性不必接受定期检测，但那些有家族病史的，例如父亲、叔叔或祖父在70岁前死于前列腺癌，也许应当定期接受PSA筛检。说实话，作为一名医生，我很难拒绝为他们提供PSA检测，特别是当他们要求这么做的时候。这些男性很可能遗传了某种基因缺陷，更容易患前列腺癌，因而与普通人有些不一样。或许在几年后，我们可以通过特异性的遗传检测，辨别出哪些人应该高度注意自己的前列腺健康。
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拒绝治疗的患者
巧合的是，在16年前，我的一名患者（当时54岁）似乎预见到了预防医学工作组的评估意见：在一次PSA常规检测后，这位患者确诊患有前列腺癌，尽管他咨询过的每一位癌症专家（包括我在内）都建议他接受治疗，但他还是决定不做任何治疗。他查阅了已有研究后认为，至少在可预见的未来，他所患的前列腺癌可能并不致命。更重要的是，他推测，如果往后几年出现了更新、更有效的治疗方法，那么推迟治疗可能是更明智的选择。因此，他没有立即接受治疗，而是坚持减肥，建立健康的生活习惯。在他做出如此大胆的决定后，我每年都会给这位患者打电话，劝他接受治疗。然而，每次他都坚定地拒绝了。
16年后，该患者依然健在，肿瘤仍然局限在前列腺内，没有扩散。他依旧没有接受前列腺癌切除手术、放疗或者药物治疗。他的PSA检测值从7上升到18——这一上升速度是非常缓慢的，这也表明前列腺癌的发展是非常缓慢的（如果在1996年就知道这一点，我们当时就会建议他不接受治疗）。了解了我们是基于哪些依据而给出不必治疗的建议，他就可以作出合理的决定，不会为了毫无把握的收益，而去承担几乎必然会出现的危害。
重新认识肿瘤
事实上，当我第一次为那位患者治病时，我并不是根据临床实验的结果来给出建议，而是基于对前列腺癌发展进程的错误观念。我们知道，一些前列腺肿瘤生长缓慢，而另一些却非常迅猛。然而我们通常认为，大多数肿瘤都是从小肿瘤开始，逐渐长成大肿瘤，最后转移扩散至全身，成为不治之症。因此，及早发现癌症，尽快清除或破坏肿瘤，就等于挽救了患者的生命。因为这种貌似合理的观念，只要在癌症发生的极早期就诊断出来，我们都会建议患者接受治疗，而且认为在癌症早期就能开始治疗，这对于患者而言是一件幸事。事实上，所有癌症检查都是基于这种逻辑开展的。
遗憾的是，过去25年的死亡率数据表明，前列腺癌的情况并不像我和同行所认为的那样简单。没错，前列腺癌的死亡率已从上世纪90年代的峰值回落下来了。虽然支持前列腺癌检测的人认为，这种下降肯定和PSA检测有关，但正如我们所看到的，这一观点并未得到前瞻性研究的证实。而且，如果我们对前列腺癌的发生发展过程的认识是正确的，死亡率应该下降得更快、幅度更大才对。事实上，我们现在知道，很多前列腺癌根本没有恶化，肿瘤的生长速度比我们想象的更慢，有些甚至停止生长了。
研究人员发现，在越来越多的肿瘤病例中，尽管能检测到细胞异常，但肿瘤生长得非常缓慢，既不转移也没恶化。有人提议将这些肿瘤命名为慢性肿瘤，以强调它们在很长一段时间内并不需要治疗，甚至永远都不需要治疗。当然，仅靠初次诊断无法确定哪些是慢性肿瘤，但我们可以根据肿瘤的各种特性来进行比较可靠的推测，然后通过长期观察来验证。
延迟治疗，积极观察
不论在哪个领域，要改变一些根深蒂固的做法是非常困难的，医学也是如此。长期以来，PSA检测几乎是前列腺癌患者都会做的一项检测，现在如果简单地让患者拒绝该检测，很多人都会觉得难以接受，更别说是医生。而且，有些人信誓旦旦地说，PSA检测挽救了他们的生命。幸运的是，我们可以通过多种方法让患者安心，以免他们接受不必要的治疗。这样，他们也就不必纠结于“治还是不治”的两难问题，从而推迟治疗，直到弄清楚自己所患的到底是良性的慢性肿瘤还是恶性肿瘤。
我的前列腺癌患者中，相当一部分并没有接受任何治疗，而是参加了一个曾叫做“观察等待”（watchful waiting）的项目，该项目已非常成熟，现在通常被称为“延迟治疗，积极观察”（active surveillance with delayed intention to treat）。换句话说，这些人参加过PSA检测，知道自己患有前列腺癌，但他们没有选择立即治疗，而是持续检测PSA水平，定期接受前列腺活检，监测肿瘤的发展情况。2011年12月，美国国立卫生研究院的一个专家组审查了已有证据，并宣布“积极观察是一种可行的选择，应该向低风险前列腺癌患者提供这种服务”。
如果PSA检测值迅速升高，活检也显示肿瘤已经长得很大，或根据格里森分数（Gleason score，参见环球科学小词典）来看，显微镜下的活检细胞已经非常危险，就要考虑进行治疗了。加拿大的一项长期研究表明，过去10年间，在选择“积极观察”的前列腺癌患者中，死亡率只有1％，而在接受了前列腺癌切除手术的人群中，术后第一个月内死于各种并发症的比率就达0.5%。
关键在于，患者最初放弃治疗，不等于一直不治疗，以后他们仍然可以接受切除手术、放疗和其他治疗方法。数据显示，延迟治疗并不会带来负面影响。对于那些最终仍然需要治疗的人，新一代技术——前列腺肿块切除术（prostate lumpectomy）或重点治疗法（focal therapy）可能比较适用，副作用也比较小。不过，这些技术还没有完成严格的对照研究。
在美国，约有4％的前列腺癌患者的癌细胞已经扩散到骨骼或其他器官，目前这仍然是无法治愈的，但相应的治疗方法已越来越有效。晚期前列腺癌的标准疗法是睾酮抑制疗法（Testosterone-blocking medication），可以干扰肿瘤的生长，但还是会有少数癌细胞不受这种“化学阉割”（chemical castration，参见环球科学小词典）效应的影响而继续扩散，对机体造成严重破坏。最近，美国食品及药品管理局已批准两种治疗晚期前列腺癌的新方法。其中第一种方法是通过复杂的生化过程，提高免疫系统摧毁恶性肿瘤细胞的能力（参见《环球科学》2011年第11期封面故事《癌症疫苗点燃新希望》）。
另一种方法是使用阿比特龙（abiraterone），这种药物能阻止前列腺癌细胞产生睾酮。研究表明，这两种疗法都能使患者的存活期平均延长4个月。其他针对前列腺癌细胞生长和扩散所需分子的疗法也在研究当中。
从我那位前列腺癌患者首次拒绝接受治疗以来，我们对前列腺癌有了很多认识，因为我们发现，这位患者体内的肿瘤生长得非常缓慢。这些认识正在逐步提高医疗水平，让我们可以因人而异地设计治疗方案，而不是对所有患者都提供相同的方案。同时，这些认识也告诫医生，一定要从科学的角度，对自己和患者有清醒的认识——知道就是知道，不知道就是不知道，要用事实和证据说话，而不是靠主观判断。
环球科学小词典
格里森分数 Gleason Grading System
格里森分级系统用来描述前列腺癌细胞与正常细胞的外观差异程度：癌细胞排列方式最接近正常细胞、分化最成熟，定为1级；排列最凌乱、分化最不成熟，定为5级。医生在显微镜下观察活组织样本，将占最大与次大数量细胞的级数相加，就可以确定格里森分数。格里森分数越高，癌症威胁越高，预后越差。
化学阉割 Chemical castration
“化学阉割”又称为药物去势，始于美国，是指对男性强奸罪犯注射雌性激素、抗雄性激素或性腺刺激激素抑制剂，使其失去性冲动的能力。目前，“化学阉割”也是一种标准的前列腺癌内分泌治疗方法。
生物谷注：本文背景研究：JNCI：前列腺癌筛查并不降低患者死亡率
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